Πηγάζει από το όρος Ρίλα της Βουλγαρίας και εκβάλλει στη θαλάσσια περιοχή της Θάσου, όπου σχηματίζεται το Δέλτα του Νέστου. Το ποτάμι κυλάει από τα βόρεια προς τα νότια και από τα δυτικά προς τα ανατολικά διασχίζοντας τους ορεινούς όγκους της Δυτικής Ροδόπης και το όρος Φαλακρό και εκβάλλει στο Θρακικό Πέλαγος, απέναντι από τη Θάσο. Ο ρους του οριοθετεί τα σύνορα ανάμεσα στη Μακεδονία και τη Θράκη και τους νομούς Καβάλας και Ξάνθης, έχοντας πρώτα διατρέξει το νομό Δράμας. Πρόκειται για ένα από τα πέντε μεγαλύτερα ποτάμια της Ελλάδας και η συνολική του πορεία καλύπτει 243 χλμ., από τα οποία τα 130 χλμ. περίπου, βρίσκονται σε ελληνικό έδαφος. Οι μεγαλύτεροι παραπόταμοι του Νέστου είναι ο Δεσπάτης, το ρέμα Λειμώνος, το Διαβολόρεμα και το Αρκουδόρεμα, ενώ στο ρου του υπάρχουν δύο υδροηλεκτρικά φράγματα, το φράγμα του Θησαυρού και το φράγμα της Πλατανόβρυσης, που έχουν δημιουργήσει δύο λιμναίες, επιμηκείς συλλογές του ποταμού. Ανάμεσα στους ορεινούς όγκους της Ροδόπης σχηματίζει τα γνωστά «Στενά του Νέστου».

Τα Στενά (ή Τέμπη) του Νέστου. Πρόκειται για μια περιοχή συνολικής έκτασης 23.800 στρεμμάτων με μήκος περίπου 20χλμ. πνιγμένη στη βλάστηση, με το μεγάλο ποτάμι να τη διασχίζει δημιουργώντας μια εξωπραγματική εικόνα ηρεμίας και δέους.  Στη διαδρομή του συλλέγει τα νερά δεκάδων ποταμών και ρεμάτων, σχηματίζοντας ένα πολυσχιδές υδρογραφικό δίκτυο με σημαντικά υδάτινα οικοσυστήματα, αξιόλογη ιχθυοπανίδα (ορεινή πέστροφα, κέφαλος κτλ) και σημαντική παρόχθια βλάστηση (βελανιδιές , σκλήθρα, ιτιές, πλατάνια, λεύκες, φράξοι). Διάσημο είναι το Δέλτα του Νέστου με το σπάνιο παραποτάμιο δάσος, γνωστό και ως Μεγάλο Δάσος (Κοτζά Ορμάν).

Τα Στενά του Νέστου περιλαμβάνονται στις υγροτοπικές περιοχές Natura 2000.