Πηγάζει από το όρος Ρίλα της Βουλγαρίας και εκβάλλει στη θαλάσσια περιοχή της Θάσου, όπου σχηματίζεται το Δέλτα του Νέστου. Το ποτάμι κυλάει από τα βόρεια προς τα νότια και από τα δυτικά προς τα ανατολικά. Διασχίζει τους ορεινούς όγκους της Δυτικής Ροδόπης και το όρος Φαλακρό και εκβάλλει στο Θρακικό Πέλαγος, απέναντι από τη Θάσο. Ο ρους του οριοθετεί τα σύνορα ανάμεσα στη Μακεδονία και τη Θράκη και τους νομούς Καβάλας και Ξάνθης, έχοντας πρώτα διατρέξει το νομό Δράμας. Πρόκειται για ένα από τα πέντε μεγαλύτερα ποτάμια της Ελλάδας και η συνολική του πορεία καλύπτει 243 χλμ., από τα οποία τα 130 χλμ. περίπου, βρίσκονται σε ελληνικό έδαφος. Οι μεγαλύτεροι παραπόταμοι του Νέστου είναι ο Δεσπάτης, το ρέμα Λειμώνος, το Διαβολόρεμα και το Αρκουδόρεμα.
Στο ρου του υπάρχουν δύο υδροηλεκτρικά φράγματα, το φράγμα του Θησαυρού και το φράγμα της Πλατανόβρυσης, που έχουν δημιουργήσει δύο λιμναίες, επιμήκεις συλλογές του ποταμού. Ανάμεσα στους ορεινούς όγκους της Ροδόπης σχηματίζονται τα γνωστά «Στενά του Νέστου».
Στενά του Νέστου και το Διεθνές ορειβατικό μονοπάτι Ε6
Τα Στενά (ή Τέμπη) του Νέστου. Πρόκειται για μια περιοχή συνολικής έκτασης 23.800 στρεμμάτων με μήκος περίπου 20χλμ. πνιγμένη στη βλάστηση. Το μεγάλο ποτάμι τη διασχίζει δημιουργώντας μια εξωπραγματική εικόνα ηρεμίας και δέους. Στη διαδρομή του συλλέγει τα νερά δεκάδων ποταμών και ρεμάτων, σχηματίζοντας ένα πολυσχιδές υδρογραφικό δίκτυο με σημαντικά υδάτινα οικοσυστήματα. Αξιόλογη είναι η ιχθυοπανίδα (ορεινή πέστροφα, κέφαλος κτλ) και σημαντική παρόχθια βλάστηση (βελανιδιές, σκλήθρα, ιτιές, πλατάνια, λεύκες, φράξοι). Διάσημο είναι το Δέλτα του Νέστου με το σπάνιο παραποτάμιο δάσος, γνωστό και ως Μεγάλο Δάσος (Κοτζά Ορμάν). Τα Στενά του Νέστου περιλαμβάνονται στις υγροτοπικές περιοχές Natura 2000.
Από το χωριό Γαλάνη ξεκίνα ένα παρακλάδι του διεθνούς ορειβατικού μονοπατιού Ε6 (αρχίζει από τη Σουηδία, διασχίζει την Ευρώπη μέχρι την ακτή της Αδριατικής και στη συνέχεια εισέρχεται στην Ελλάδα από την Ηγουμενίτσα και καταλήγει στη Σαμοθράκη). Το μονοπάτι ακολουθεί την ανατολική όχθη του Νέστου, περνά από τα Λιβερά και καταλήγει στη Σταυρούπολη. Το μονοπάτι Ε6 συμπίπτει με το παλιό μονοπάτι των σιδηροδρομικών γραμμών που κατασκευάστηκε το 1893 για να διευκολύνει το προσωπικό επειδή τα Στενά στην ανατολική όχθη του Νέστου είναι πολύ απότομα και βραχώδη, και η μετακίνηση των εργατών και των υλικών κατασκευής της σιδηροδρομικής γραμμής ήταν αδύνατη. Μέχρι σήμερα, δηλαδή για περισσότερο από έναν αιώνα, οι επισκέπτες των Στενών χρησιμοποιούν το ίδιο μονοπάτι των σιδηροδρομικών.
Η διαδρομή ενδείκνυται για πεζοπορία.
Δέλτα του Νέστου
Ανήκει στο Εθνικό Πάρκο Ανατολικής Μακεδονίας και Θράκης, είναι το μεγαλύτερο υγροτοπικό πάρκο της χώρας με 22 λιμνοθάλασσες.
Το Δέλτα του Νέστου με συνολική έκταση περίπου 550.000 στρέμματα αποτελεί το φυσικό όριο μεταξύ των νομών Ξάνθης και Καβάλας.
Η αρχή του τοποθετείται στην έξοδό του από τον ορεινό όγκο της Ροδόπης (Στενά Νέστου), στο ύψος των Τοξοτών και εκτείνεται ως το Θρακικό Πέλαγος.
Οι λιμνοθάλασσες, οι καλαμιώνες, οι αμμοθίνες, το παραποτάμιο δάσος, οι εκτάσεις που κατακλύζονται από θαλασσινό νερό συνθέτουν ένα μοναδικό μωσαϊκό.
Άγρια ζωή
Ο πλούτος της άγριας ζωής είναι μεγάλος. Στο περίφημο Κοτζά Ορμάν (Μεγάλο ή θρυλικό Δάσος) που έχει απομείνει, το μοναδικό στην Ευρώπη υδροχαρές δάσος, υπάρχουν μεγάλα θηλαστικά, όπως αγριογούρουνα, λύκοι, τσακάλια, βίδρες, ασβοί, αλεπούδες, νυφίτσες και κουνάβια. Ιδιαίτερα πλούσια όμως εξακολουθεί να είναι η περιοχή και για τον φτερωτό κόσμο. Στο Δέλτα του Νέστου έχουν καταγραφεί 254 είδη πουλιών, μεταξύ αυτών σπάνια και απειλούμενα είδη. Είναι η σημαντικότερη περιοχή στην Ελλάδα για την αναπαραγωγή της αγκαθοκαλημάνας (Vanellus spinosus) και ο μοναδικός τόπος στον Ευρωπαϊκό χώρο όπου υπάρχει σε φυσική κατάσταση ο Κολχικός Φασιανός(Phasianus colchicus).
Σημαντικός είναι και ο αριθμός των Τσακαλιών (Canis aureus) που ζουν και αναπαράγονται στο Δέλτα του Νέστου. Κάποιοι από τους κατοίκους της περιοχής έχουν αναφέρει ότι έχουν δει και Λίγκα (Lynx lynx), ένα από τα πιο σπάνια θηλαστικά, αλλά η τελευταία επίσημη καταγραφή του έγινε πολλές δεκαετίες πριν.
Η διαδρομή ενδείκνυται για ποδηλασία.